普泽力(达芦那韦考比司他片)说明书

药品名称：普泽力(达芦那韦考比司他片)

性状：本品为粉色的薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适应症：本品是达芦那韦和考比司他的固定剂量组合片剂，与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗以下患者的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染：

•抗逆转录病毒药物初治成年患者。

•未出现达芦那韦耐药相关突变（V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54M、I54L、T74P、L76V、I84V、L89V）的既往接受抗逆转录病毒药物治疗的成年患者。

用法用量：用药方式

口服。

本品须随餐同服，食物类型不会影响本品的暴露量（参见[药代动力学]）。

本品由HIV蛋白酶抑制剂达芦那韦和药代动力学增效剂考比司他组成，为确保给药剂量完整，服用本品时应整片吞服，不可掰碎或压碎。

本品应与其他抗逆转录病毒药物联用。

推荐剂量

开始本品治疗后，患者不应在无医务人员指导的情况下改变用药剂量或者停止治疗。

在抗逆转录病毒药物初治成年患者或未出现达芦那韦耐药相关突变的既往接受抗逆转录病毒药物治疗的成年患者中，本品推荐用量为每日一片，随餐同服。

建议对所有既往已接受抗逆转录病毒药物治疗的患者进行HIV病毒基因型检测。

当HIV病毒基因型检测不可行时，本品可用于蛋白酶抑制剂初治患者，但不建议用于蛋白酶抑制剂经治患者。

如漏服本品时间不到12小时，应尽快补服。

如漏服本品时间超过12小时，应根据计划在下一次给药时间服用下一个剂量。

药物需与餐同服，不可双倍服用。

肾功能损伤患者

肾功能损伤患者用药无需调整剂量。

由于考比司他对肾小管分泌肌酐有抑制作用，从而降低了肌酐清除率估值。

如因任何联用药物（如恩曲他滨、拉米夫定、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦）需根据肌酐清除率调整剂量，肌酐清除率<70 ml/min的患者不得服用本品（参见[注意事项]、[不良反应]和[药代动力学]）。

未在接受透析的患者中对达芦那韦、考比司他或两者联用进行过研究，因此无法针对这些患者提供用药建议。

肝功能损伤患者

尚未获得本品在肝功能损伤患者中的药代动力学数据，但已获得组成本品的达芦那韦和考比司他单药的药代动力学数据。

达芦那韦和考比司他经肝脏代谢。

达芦那韦/利托那韦研究及考比司他单药研究未显示应对轻度（Child Pugh A级）或中度（Child Pugh B级）肝功能损伤的患者进行剂量调整的建议，但这些患者应慎用本品。

尚无重度肝功能损伤患者使用达芦那韦或考比司他的数据，在重度肝功能损伤患者中，达芦那韦和/或考比司他暴露量可能升高，从而降低其安全性特性。

因此，重度肝功能损伤（Child Pugh C级）患者不得使用本品（参见[禁忌]、[注意事项]和[药代动力学]）。

成份：本品为复方制剂，其组份为：每片含有800 mg达芦那韦（相当于867.28 mg达芦那韦乙醇合物）和150 mg 考比司他。

达芦那韦

化学名称：[（1S，2R）-3-[[（4-氨苯基）磺酰]（2-甲丙基）氨基]-2-羟基-1-（苯甲基）丙基]-氨基甲酸（3R，3aS，6aR）-六氢呋喃并[

2，3-b]呋喃-3-基酯

分子式：C27H37N3O7S

分子量：547.66

考比司他

化学名称：

1,3-噻唑-5-亚甲基[（2R,5R）-5-{[（2S）-2-[（甲基{[2-（丙烷-2-基）-1,3-噻唑-4-基]甲基}氨基甲酰基）氨基]-4-（吗啉基-4-基）丁酰基]氨基}-1,6-二苯基己烷-2-基]氨基甲酸酯

化学结构式：

分子式：C40H53N7O5S2

分子量：776.0

不良反应：本品的总体安全性特征基于通过考比司他或利托那韦增效的达芦那韦、考比司他以及达芦那韦/利托那韦的上市后数据的现有临床试验数据。很多情况下，无法确定所报告的不良反应是HIV治疗中使用的大量药品（达芦那韦、利托那韦、考比司他或其他药物）所致，还是疾病进展所致。

由于本品包含达芦那韦和考比司他，预计会发生与任一单药相关的不良反应。在达芦那韦/考比司他的III期临床试验GS US 216 130（N=313例初治和既往接受治疗的受试者）中，66.5％的受试者至少发生1起不良反应。平均治疗持续时间为58.4周。最常报告的不良反应为腹泻（28％）、恶心（23％）和皮疹（16％）。严重不良反应为糖尿病、（药物）超敏反应、免疫重建炎性综合征、皮疹和呕吐。除皮疹发生于2名（0.6％）受试者外，所有其它严重不良反应均发生于同1名（0.3％）受试者。在达芦那韦/利托那韦临床研发项目（N=2613例既往接受治疗的受试者，达芦那韦/利托那韦给药剂量为600/100 mg ，一天两次）中，51.3％的受试者至少发生1起不良反应。受试者平均治疗持续时间为95.3周。来自临床试验报告以及自发报告的最常见不良反应为腹泻、恶心、皮疹、头痛和呕吐。最常见的严重不良反应为急性肾衰竭、心肌梗死、免疫重建炎性综合征、血小板减少症、骨坏死、腹泻、肝炎和发热。96周分析中，达芦那韦/利托那韦800/100 mg每日1次治疗初治受试者的安全性特性与达芦那韦/利托那韦600/100 mg每日2次治疗既往接受治疗的受试者的安全性特征相似，但初治受试者中发生的恶心事件更多，主要为轻度恶心。对经抗逆转录病毒药物治疗（其中达芦那韦/利托那韦800/100 mg每日1次，平均治疗持续时间为162.5周）的初治受试者进行192周分析，未发现新的安全性问题。按系统器官分类（SOC）和发生频率类别列出不良反应，见表1。在每个频率分类中，不良反应按严重程度从高到低的顺序排列。

频率类别定义如下：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100但<1/10）、不常见（≥1/1,000但<1/100）、罕见（≥1/10,000但<1/1,000）和未知（无法根据现有数据估测发生频率）。

表1：成年患者中达芦那韦/考比司他的不良反应MedDRA系统器官分类：频率类别：不良反应：免疫系统疾病：常见：（药物）超敏反应：不常见：免疫重建炎性综合征：代谢及营养类疾病：常见：厌食症、糖尿病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、精神疾病：常见：异常梦境。

神经系统疾病：非常常见：头痛。胃肠疾病。非常常见：腹泻、恶心。常见：呕吐、腹痛、腹胀、消化不良、胃肠气胀和胰酶升高。

不常见：急性胰腺炎、肝胆系统疾病。常见：肝酶增加。不常见：肝炎*、细胞溶解性肝炎。

皮肤及皮下组织疾病：非常常见：皮疹（包括斑疹、斑丘疹、丘疹、红斑、瘙痒性皮疹、全身性皮疹和过敏性皮炎）。常见：血管性水肿、瘙痒、荨麻疹。罕见：表现为嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应*以及Stevens Johnson综合征。

未知：中毒性表皮坏死松解症*、急性泛发性发疹性脓疱病：各种肌肉骨骼及结缔组织疾病。常见：肌痛。不常见：骨坏死。

生殖系统及乳腺疾病：不常见：男性乳腺增生。

全身性疾病及给药部位反应：常见：疲乏。

不常见：虚弱。检查：常见：血肌酐增加：在达芦那韦/考比司他临床试验中未报告，但在达芦那韦/利托那韦治疗中观察到了这些不良药物反应，预计达芦那韦/考比司他也可能会有这些反应。

不良反应描述 ：皮疹：在达芦那韦/利托那韦和达芦那韦/考比司他的临床试验中，皮疹大多数为轻度至中度，通常发生于接受治疗的前4周内，在后续给药期间消退。在一项研究达芦那韦800mg每日1次联合考比司他 150mg每日1次及其他抗逆转录病毒药物给药的单臂试验中，2.2％的患者因皮疹终止治疗。

代谢参数。

在抗逆转录病毒治疗期间，体重以及血脂和血糖水平可能增加。

骨骼肌肉异常：使用HIV蛋白酶抑制剂，特别是联合使用NRTI的患者，有出现肌酸磷酸激酶（CPK）增加、肌痛和肌炎的报告，罕有报告出现横纹肌溶解。用药患者，特别是存在公认的风险因素、HIV疾病晚期或长期暴露于联合抗逆转录病毒治疗（CART）的受试者，有骨坏死报告。

发生频率未知。

免疫重建炎性综合征：重度免疫缺陷的HIV感染患者在联合抗逆转录病毒治疗（CART）开始时，可能出现无症状的炎症反应或残余的机会性感染。自身免疫类疾病（如Graves‘病）也有报告；但所报告的发生时间差异较大，可在治疗开始后数月后才发生。血友病患者出血接受抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂的血友病患者中，有自发性出血增加的报告。估算的肌酐清除率降低。

有证据显示考比司他对肾小管分泌肌酐有抑制作用，从而降低了估算的肌酐清除率。考比司他的抑制作用导致的血清肌酐的增加一般不超过0.4mg/dl。

一项在肾功能正常（eGFR≥80 ml/分钟，N=12）和轻度至中度肾功能损伤（eGFR： 50 79 ml/分钟，N=18）的患者中开展的I期试验研究了考比司他对血清肌酐的影响，观察到患者在开始接受考比司他 150 mg治疗7天后肾小球滤过率估值（eGFRCG；根据Cockcroft Gault方法估算）较基线发生了变化，其中肾功能正常患者为-9.9 ± 13.1mL/分钟，轻度至中度肾功能损伤患者为-11.9 ± 7.0mL/分钟。在停止考比司他治疗后，eGFRCG的降低可逆，且并不影响由探针药物碘海醇清除率确定的实际肾小球滤过率。

III期单组试验（GS US 216 130）中，在第2周观察到eGFRCG下降，此后保持稳定至第48周。eGFRCG较基线的平均变化值在第2周为–9.6 ml/min,第48周为–9.6 ml/min。合并乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒的感染患者目前，有关合并乙肝和/或丙肝感染患者使用本品的信息有限。在1968例接受达芦那韦/利托那韦600/100 mg每天2次治疗的既往接受治疗的患者中，236例患者合并感染HBV或HCV。合并感染受试者较不合并慢性病毒性肝炎的患者更容易在基线和治疗期间出现转氨酶升高。

禁忌：

1.对达芦那韦、考比司他或任何辅料产生超敏反应。

2.重度肝损伤（Child-Pugh C级）患者。

3.达芦那韦和考比司他同为细胞色素P450 3A（CYP3A）同工酶抑制剂。

不应将本品与高度依赖CYP3A清除且血浆浓度升高会伴发严重和/或危及生命的事件（治疗指数较窄）的药物合并用药（参见[药物相互作用]）。

这类药物包括阿夫唑嗪（α1-肾上腺素能受体拮抗剂）；

胺碘酮、苄普地尔、决奈达隆、奎尼丁、雷诺嗪和全身用利多卡因（抗心律失常药物/抗心绞痛药物）；阿司咪唑、特非那定（抗组胺剂）；秋水仙碱（抗痛风），在肾功能和/或肝功能损伤患者中用药时；利福平（抗分支杆菌药）；麦角类生物碱（如双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱）；西沙必利（促胃肠动力药物）；

鲁拉西酮、匹莫齐特、喹硫平、舍吲哚（抗精神病药物/神经阻滞剂）；依巴司韦/格佐普韦（抗丙肝病毒DAA药物）；三唑仑、口服咪达唑仑（镇静/催眠药）；西地那非（用于治疗肺动脉高血压时）、阿伐那非（PDE-5抑制剂）；辛伐他汀和洛伐他汀（HMG CoA还原酶抑制剂）；替格瑞洛（血小板聚集抑制剂）。

4.本品与CYP3A诱导剂合并用药可导致达芦那韦和考比司他暴露量降低，以及潜在的达芦那韦疗效丧失，同时还可能导致耐药性（参见[药物相互作用]）。

因此禁止将本品与以下药品联用：卡马西平、苯巴比妥或苯妥英（抗惊厥药）、利福平（抗分支杆菌药）、圣约翰草（贯叶连翘）（草药）。

注意事项：

1.应当告知患者，当前的抗逆转录病毒治疗无法治愈HIV，且尚未证明其对HIV传播具有预防作用，仍应采取适当的预防措施。

2.建议定期进行病毒学应答评估。如病毒学应答缺失，应进行抗药性检测。

3.达芦那韦主要与血浆中的1-酸性糖蛋白结合。蛋白结合力具有浓度依赖性，可预见结合力的饱和度。因此，不能排除与1-酸性糖蛋白结合力强的药物的蛋白置换作用。

4.重度皮肤反应：达芦那韦/利托那韦临床研发项目期间（N=

3,063），0.4％的患者报告出现重度皮肤反应，且可能伴随发热和/或转氨酶升高。伴嗜酸细胞增多及全身症状型药疹(DRESS)和Stevens-Johnson综合征罕有报告(＜0.1％)，上市后使用期间，报告了中毒性表皮坏死松解症和急性泛发性发疹性脓疱病。

如出现重度皮肤反应的体征和症状，应立即停用本品。这些体征和症状包括但不限于重度皮疹或皮疹伴发热、全身不适、疲乏、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、肝炎和/或嗜酸粒细胞增多症。与无拉替拉韦的情况下接受达芦那韦/利托那韦或者无达芦那韦/利托那韦的情况下接受拉替拉韦的受试者相比，接受达芦那韦/利托那韦 拉替拉韦治疗方案的曾经接受过治疗的受试者中皮疹发生率较高。

5.磺胺过敏：达芦那韦含磺胺基团。已知磺胺过敏的患者应慎用本品。

6.肝毒性：有服用达芦那韦/利托那韦后发生药物诱发性肝炎（例如急性肝炎，细胞溶解性肝炎）的报告。达芦那韦临床研发项目期间（N=

3,063），接受达芦那韦/利托那韦联合治疗的患者中有0.5％报告合并肝炎。既往存在肝功能障碍（包括慢性活动性乙型或丙型肝炎）的患者发生肝功能异常（包括重度或可能危及生命的肝脏不良反应）的风险增加。如进行乙肝或丙肝的联合抗病毒治疗，请参考相关药品信息。

在开始本品治疗前，应对患者进行相关实验室检查，并在治疗期间对患者进行监测。应考虑在基础慢性肝炎、肝硬化患者或在治疗前（尤其是本品治疗的前几个月）出现转氨酶升高的患者中加强AST/ALT监测，尤其是在本品治疗的前几个月。

接受本品治疗的患者如新发肝功能障碍或肝功能障碍恶化（包括肝脏酶临床显著性升高和/或出现以下症状：乏力，食欲减退，恶心，黄疸，尿色深，肝脏压痛，肝肿大），应考虑立即中断或终止治疗。

7.有合并症的患者：肝功能损伤：尚未确定本品、达芦那韦和考比司他在重度基础慢性肝炎患者中的安全性和疗效。

因此重度肝功能损伤患者禁用本品。由于轻度或中度肝功能损伤患者中达芦那韦的游离血药浓度升高，因此轻度或中度肝功能损伤患者应慎用本品。

肾功能损伤：有证据显示考比司他对肾小管分泌肌酐有抑制作用，从而降低估计的肌酐清除率。在需要根据估计肌酐清除率指导其临床管理（包括联用药品的剂量调整）的患者中使用本品时，应考虑考比司他对血清肌酐的影响，即导致估算的肌酐清除率降低。更多详细信息，参见考比司他说明书。肌酐清除率低于70 ml/min且联用需根据肌酐清除率调整剂量的药物（如恩曲他滨、拉米夫定、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦）的患者不得服用本品。肾功能损伤患者无特殊注意事项且无需调整用药剂量。由于达芦那韦和考比司他可与血浆蛋白高度结合，因此不太可能通过血液透析或腹膜透析大量清除。目前，还缺乏足够的可证明富马酸替诺福韦酯联用考比司他相较于富马酸替诺福韦酯单独用药（不联用考比司他）可导致肾脏不良反应风险增加的数据。

血友病患者：接受HIV蛋白酶抑制剂治疗的血友病A型和B型患者中，可见出血倾向增加的报道，包括自发性皮肤血肿和关节出血。

一些患者给予Ⅷ因子治疗，报道中一半以上的病例继续给予HIV蛋白酶抑制剂治疗或停药后再次给予HIV蛋白酶抑制剂治疗。虽然作用机制尚未明确，但两者表现出因果关系。

因此，血友病患者应注意自发出血增加的可能性。体重和代谢参数：在抗逆转录病毒治疗期间，体重以及血脂和血糖水平可能增加。这些变化可能一定程度上与疾病控制程度和生活方式有关。对于血脂增高来说，有一些病例提示其与治疗有关，而未发现体重增加与任何特定治疗有关的证据。在HIV治疗指南中有监测血脂和血糖的建议。应在临床适宜的情况下对血脂异常进行处理。

8.骨坏死：骨坏死病例多报告于晚期HIV和/或长期暴露于联合抗逆转录病毒治疗（CART）的患者中，虽然可能是多因素（包括使用皮质类固醇、饮酒、重度免疫抑制和BMI较高）导致的。

建议出现关节痛和疼痛、关节僵硬或行动困难的患者寻求医疗诊治。

9.免疫重建炎性综合征：在开始抗逆转录病毒联合治疗时存在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能对无症状或残留的机会致病菌产生炎症反应，并导致严重的临床疾病，或导致症状加重。这类反应通常在开始抗逆转录病毒联合治疗后前几周或前几个月内出现。相关的例子包括巨细胞病毒性视网膜炎、全身和/或局部分支杆菌感染以及金罗维氏肺孢子虫性肺炎。必要时，应对任何炎症症状进行评估并采取治疗。

另外，在达芦那韦联用低剂量利托那韦的试验中，观察到单纯疱疹和带状疱疹病毒再激活。亦有报告在免疫重建中发生了诸如毒性弥漫性甲状腺肿的自身免疫性疾病；然而其发生的时间更加多变，可在治疗开始数月后发生。

10.与其他药品的相互作用（参见[药物相互作用]）：接受秋水仙碱以及CYP3A和P糖蛋白强效抑制剂的患者中报告了危及生命和致命的药物相互作用。本品不应与另一种需要PK增效剂的抗逆转录病毒药物同时使用，因为该联合用药的剂量建议尚未明确。本品不应与含利托那韦的产品或含利托那韦或考比司他的治疗方案同时使用。

不同于利托那韦，考比司他不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或UGT1A1的诱导剂。如将PK增效剂利托那韦更换至考比司他，本品治疗的前2周需谨慎，尤其是联合用药的剂量在利托那韦作为PK增效剂用药期间已被滴定或调整时。

11.对驾驶及操作机器能力的影响：尚未针对本品、达芦那韦或考比司他对驾驶及操作机器能力的影响进行试验。

但是，一些患者在接受含达芦那韦方案治疗期间报告出现头晕，如需考虑患者驾驶和操作机器的能力，应谨记。

12.请置于儿童不易拿到处。

规格：30片

批准文号：注册证号H20180030

生产厂家：Janssen Ortho, LLC

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